“大便移植”能治自閉癥？沒那么簡單……

2021年12月，經(jīng)過了媽媽兩個月的考慮后，自閉癥兒童丫丫成為了上海某醫(yī)院糞菌移植治療自閉癥研究項目的志愿者。

據(jù)丫丫媽媽介紹，丫丫報名的是小腸液移植和糞菌移植。所謂小腸液移植，就是從孩子家長身體中抽取小腸液并做成膠囊給孩子服用。

經(jīng)過一系列檢查，丫丫媽媽開始住院給女兒提供小腸液，一根提取小腸液的管子從她鼻子中插入，不打麻藥，抽取到一定量后將管子取出。4天后，提取小腸液的管子從丫丫媽媽鼻子里拔出。丫丫媽媽說：“剩下就是等孩子的全套檢測報告，然后開始服用糞菌膠囊和小腸液膠囊，每個月再到醫(yī)院1次，屆時抽血2管同時取下個月的膠囊”。

除了丫丫所體驗的口服膠囊方式，糞菌移植還有通過腸鏡將提取后的菌液注入腸道內(nèi)、通過灌腸將菌液注入腸道內(nèi)的方式。相比而言，口服膠囊的方式創(chuàng)傷性更小。

糞菌移植的是糞便中的菌群，并非糞便本身，“糞便能治病”這種說法并不科學(xué)。

上海市兒童醫(yī)院消化科主任張婷介紹說：“一開始，糞菌移植技術(shù)適用于消化系統(tǒng)疾病，后來經(jīng)過研究，醫(yī)生們高度懷疑腸道菌群產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)會影響大腦功能，因此開啟了將該技術(shù)擴展到神經(jīng)領(lǐng)域的研究，其中就包括對自閉癥的研究”。

張婷透露，早在約4年前，國內(nèi)就陸續(xù)有團隊開始嘗試糞菌移植對自閉癥患兒治療的研究。至今，上海市兒童醫(yī)院已經(jīng)為4名自閉癥患兒進行了糞菌移植治療。

根據(jù)2021年8月上海市衛(wèi)健委發(fā)布的《上海市菌群移植技術(shù)管理規(guī)范（2021年版）》，應(yīng)用糞菌治療的疾病包括精神系統(tǒng)疾?。鹤蚤]癥、情緒障礙、多動癥、抽動癥等。

解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）第一醫(yī)學(xué)中心兒科主任、主任醫(yī)師楊光告訴《瞭望東方周刊》，腸腦軸在自閉癥的治療中目前還處于探索階段。在一些動物研究中，調(diào)節(jié)腸道菌群的干預(yù)手段可一定程度上改善自閉癥，但這些發(fā)現(xiàn)距離大規(guī)模的臨床應(yīng)用還有較大差距。目前有一些小規(guī)模的臨床試驗在探索糞微生態(tài)移植、益生菌、飲食干預(yù)等療法對自閉癥的胃腸道癥狀和行為癥狀的改善作用，一些初步結(jié)果表明，這些治療手段可以產(chǎn)生一定效果。但哪些具體因素可能影響治療效果，比如要避免哪些飲食成分，哪些益生菌菌株更有效，供體糞便菌群的組成及其與受體的匹配情況等等，目前還不清楚，或是沒有定論。

腸道菌群和自閉癥的因果之爭

在上海市第十人民醫(yī)院進行糞菌移植的茅茅，經(jīng)常有稀便、挑食，第一個療程后，大便得到了改善。

山東省濟南市中心醫(yī)院是上熱搜的那位16歲男孩進行糞菌移植治療的醫(yī)院，該醫(yī)院兒科主任趙紅洋介紹，6歲的自閉癥確診兒童朱朱有很嚴重的便秘，且對海鮮產(chǎn)品過敏，通過糞菌移植術(shù)為朱朱進行兩個月的治療后，朱朱有了明顯的改變。

“我們通過了解發(fā)現(xiàn)，可能有高達50%的自閉癥患兒有明顯的消化道系統(tǒng)疾病癥狀，包括腹痛、腹瀉、脹氣、便秘等。”張婷說，“而且根據(jù)家屬反映，我們發(fā)現(xiàn)當患兒消化道癥狀加重時，其自閉癥的核心癥狀，如拒絕與人交流等，也變得更加明顯”。

上海市第十人民醫(yī)院兒科副主任醫(yī)師楊蓉表示，臨床發(fā)現(xiàn)自閉癥兒童多伴有胃腸道癥狀如便秘和腹瀉、食物過敏和不耐受、菌群失衡、某些營養(yǎng)元素缺乏、飲食結(jié)構(gòu)單一等，這些都提示自閉癥的發(fā)生可能和腸道功能障礙有關(guān)。

“我們在這次臨床研究中，進一步驗證了腸道菌群失衡可能是導(dǎo)致自閉癥發(fā)生的原因之一，該研究的結(jié)論與以往發(fā)表的相關(guān)研究成果一致。”楊蓉說。

從醫(yī)學(xué)角度解釋，糞菌移植是通過科學(xué)的方式處理健康人體內(nèi)的糞便，保留其中有益的腸道菌群，通過腸鏡、口服膠囊等途徑移植患者，為患者重建新的腸道微生態(tài)平衡，實現(xiàn)腸道內(nèi)外疾病的治療。

所謂“腸道外”，包括新興研究領(lǐng)域的腸腦軸、腸肝軸、腸肺軸、腸心軸等多個系統(tǒng)，近年來對腸腦軸的研究進一步顯示，腸道微生物可能通過改變腸道與大腦信號溝通的神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而影響大腦的功能。

在國內(nèi)多家醫(yī)院以糞菌移植治療自閉癥研究如火如荼時，2021年11月，一篇澳大利亞昆士蘭大學(xué)研究團隊發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊《CELL》上的論文認為，自閉癥兒童腸道菌群的差異是因為自閉癥相關(guān)的飲食偏好所致，而不是腸道菌群差異導(dǎo)致了自閉癥。

上述論文認為，自閉癥與腸道菌群之間的直接關(guān)聯(lián)可以忽略不計。自閉癥兒童的刻板行為包括容易挑食，這樣的飲食偏好導(dǎo)致飲食多樣化較低，進而減少了他們腸道菌群多樣性，導(dǎo)致他們更易出現(xiàn)腹瀉等腸胃問題。研究團隊得出的結(jié)論是，不應(yīng)當宣稱腸道菌群驅(qū)動了自閉癥。

這一研究是否能全盤否定菌群對自閉癥的影響？楊光認為，該研究沒有探索菌群是否能影響自閉癥的癥狀，不能用來否認菌群對自閉癥的潛在影響。事實上，很多動物研究通過菌群移植、單菌定植等實驗，都說明腸道細菌能通過代謝物、免疫、迷走神經(jīng)等腸腦軸途徑，對宿主大腦造成影響，包括影響宿主的認知功能和行為。當然，也不能過分拔高菌群的作用，自閉癥是一個原因復(fù)雜的疾病，與遺傳和環(huán)境因素都有關(guān)系，只看任何單一因素都是不科學(xué)的。

趙紅洋認為，糞菌移植技術(shù)并非適合每一個自閉癥患者。此技術(shù)僅對有便秘、腹瀉、頑固性濕疹等消化道（過敏）癥狀的患者有效果，如果沒有這些癥狀，即使行糞菌灌腸治療，效果也不理想。

讓許多自閉癥患者家長感到困惑的是，糞菌移植術(shù)為什么“對不便秘的自閉癥患者不管用”？對此，趙紅洋解釋說：“糞菌移植術(shù)治療自閉癥，在全世界范圍內(nèi)都屬于比較前沿的探索性技術(shù)，自閉者相關(guān)研究提示腸道微生態(tài)、代謝、免疫與神經(jīng)調(diào)控等都可能有關(guān)。許多國家的醫(yī)學(xué)專家關(guān)注著糞菌移植術(shù)給每一種疾病治療所帶來的每一點變化，但確定的結(jié)論目前還沒有”。

值得注意的是，中科院院士高福在2018年中國腸道大會的致辭中說，雖然健康與腸道的關(guān)系非常密切，但不能簡單地把所有疾病都與腸道菌群聯(lián)系起來，而應(yīng)該更多地關(guān)注人體和微生物這一綜合體。

療效怎么看

一個學(xué)術(shù)界普遍認為“目前無法治愈”神經(jīng)發(fā)育障礙，通過一項原本應(yīng)用于消化系統(tǒng)的手術(shù)，何以改變患者的癥狀？又究竟改變了哪些癥狀？

在上海市兒童醫(yī)院，從長達3到4個月的治療結(jié)果來看，接受治療的自閉癥患兒的消化道癥狀得到明顯緩解，其中3名患兒自閉癥的核心癥狀也有改善。據(jù)醫(yī)生反饋，這些核心癥狀體現(xiàn)在口頭交流和眼神交流都顯著增加，對醫(yī)護人員治療的合作性也有所提高。

上海市第十人民醫(yī)院的100余例自閉癥患兒接受四個療程的治療后，根據(jù)家長反饋，其中明顯改善的臨床表現(xiàn)主要集中在三個方面：睡眠質(zhì)量改善、排便情況恢復(fù)正常、行為語言改善。

山東省濟南市中心醫(yī)院消化科的醫(yī)生介紹，來自濰坊的16歲男孩剛到院治療時不愿與人交流，經(jīng)過6次糞菌移植治療，男孩開始主動開口與家人溝通。

長期關(guān)注自閉癥及相關(guān)領(lǐng)域研究的博主汪頤對此表示懷疑，認為“這個病例可能同時存在輕度自閉特質(zhì)和輕度抑郁癥，糞菌移植并沒有改善自閉特質(zhì)，而是提高了5-羥色胺的水平，改善了其輕度抑郁癥的癥狀，使得孩子對壓力的敏感性降低，從而使得孩子進入了穩(wěn)態(tài)，可以同父母說話，但自閉特質(zhì)并沒有被消除”。

王丹丹師從北京大學(xué)魏麗萍教授，曾經(jīng)在魏麗萍教授的Weilab（NIBS）任孤獨癥研究員，負責(zé)對自閉癥患者的癥狀進行觀察診斷工作，10年來用自閉癥國際金標準的診斷工具ADIR和ADOS診斷過5000多個患兒。她接觸了大量的自閉癥患者，擁有豐富的基于譜系核心癥狀的工具診斷經(jīng)驗。

王丹丹告訴《瞭望東方周刊》，自閉癥患兒的診斷，尤其是自閉癥核心癥狀（社交溝通能力和重復(fù)行為）是否改善的確定，需要權(quán)威醫(yī)生的面診和通過國際金標準ADOS（AutismDiagnostic Observation Schedule，ADOS）和ADIR（AutismDiagnostic Interview-Revised，ADI-R）核心癥狀的評估來決定。僅靠家長自填量表和家長口述，診斷結(jié)果會帶有很大的主觀性。

她同時表示：“在一段時間的治療期內(nèi)，孩子本身的生長發(fā)育也是不可忽視的。”自閉癥雖然普遍被認為“無法治愈”，但不代表確診自閉癥的孩子就不會發(fā)育，事實上，很多自閉癥兒童隨著年齡的增長，各方面的癥狀都在變化或者改善。

廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院主任醫(yī)師、國內(nèi)自閉癥權(quán)威專家鄒小兵認為：“自閉癥發(fā)育領(lǐng)域腸道菌群療法治療自閉癥現(xiàn)在處于探索研究階段，遠沒有到下結(jié)論或成為一個常規(guī)治療手段的時候。”他強調(diào)，一些新的療法應(yīng)該探索，但必須遵守科學(xué)規(guī)則和倫理以及兒童（患者）利益最大化原則。

雖然手頭擁有了一些糞菌移植治療自閉癥的案例，但張婷仍強調(diào)，從目前國內(nèi)外臨床研究進展來看，寄希望于糞菌移植徹底根治自閉癥，恐怕不太樂觀：“我們此前治療的4名患兒，在暫停給藥后，消化道和自閉癥癥狀又再次出現(xiàn)了”。

“自閉癥現(xiàn)在依舊是一個無解的難題，連病因和確切的發(fā)病機理還沒能完全搞清楚。”張婷說，“但我們希望提供這么一個新興的治療方式，至少能夠緩解患兒的病情，再配合其他學(xué)科的康復(fù)訓(xùn)練和治療，幫助更多的自閉癥患兒家庭”?！?/p>