生命的禮物根治惡性血液病有了新突破

生活中的周帆（資料圖片）姜錫娟/攝

實驗室里的周帆 姜錫娟/攝

功夫不負(fù)有心人，我們離了解造血干細胞又近了一步，離惡性血液病治療和治愈又近了一步！初夏的傍晚，周帆精神抖擻地講述他為此奮斗的經(jīng)歷。

周帆是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬307醫(yī)院劉兵課題組的博士生，從2013年到2016年，他和團隊其他成員夜以繼日地進行實驗，終于為人類血液健康研究貢獻了一份禮物——《單細胞尺度追蹤造血干細胞起源》。

簡單地說，這項研究成果為根治白血病等惡性血液病開辟了一個新思路。

“至少是前無古人，挺刺激的！”

5月19日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志在線發(fā)表了周帆和同仁們的研究成果，轟動全球。周帆是這篇論文的第一作者。

周帆一直對造血干細胞的神奇之處非常著迷。“單個造血干細胞就可以讓人體內(nèi)的整個血液系統(tǒng)獲得重建。”他解釋說。

正如孫悟空拔掉身上的毫毛便可以變出無數(shù)個美猴王，全方位、多角度地保護唐僧，造血干細胞也擁有類似的能力。它可以通過自我更新和分化，在保全自身的同時，又產(chǎn)生多種不同功能的血液細胞，來維持人體正常運轉(zhuǎn)，比如分化得到的紅細胞來輸送氧氣、白細胞來對抗病毒，而這些都是個體賴以生存的重要功能。

把造血干細胞比喻成孫悟空是周帆想出來的。“這么說首先得對這個問題理解透徹。而且最起碼我還得熱愛生活吧？”他歪頭笑著給中國青年報·中青在線記者設(shè)問。

采訪當(dāng)天，周帆身穿純棉T恤、短褲和運動鞋，言語輕快。但其實，他談?wù)摰氖莻€“重大科學(xué)難題”。

人類早早就認(rèn)識到造血干細胞的價值，并試圖用移植健康的造血干細胞來挽救惡性血液病患者的生命。比如大家耳熟能詳?shù)?ldquo;骨髓移植”治療法，其實際目的就是移植居住在骨髓中的成熟造血干細胞，并使患者體內(nèi)的血液系統(tǒng)獲得重建。

然而生命系統(tǒng)比人類想象得更加復(fù)雜。如今“配型成功后骨髓移植”成為大多數(shù)惡性血液病的主要治療或治愈手段，但較低的配型成功率常常使很多患者失去最佳治療時機。

傳統(tǒng)移植效果不佳科研人員再生一計，人工造血干細胞的研究系統(tǒng)應(yīng)運而生。敢于“異想天開”的科學(xué)家們費盡心思，嘗試?yán)闷渌愋偷募毎ㄟ^“外力因素”使其變成造血干細胞，換句話說，他們試圖根據(jù)其特點仿造出這種像孫悟空一樣神通廣大的細胞。

但自1996年科學(xué)家第一次成功捕獲骨髓中的成熟造血干細胞至今，“人工造血干細胞的生產(chǎn)”只能求得與真正可被用來移植的造血干細胞相似，但卻無法長期重建造血系統(tǒng)的細胞。這意味著，他們能夠生產(chǎn)出看上去很像“齊天大圣”的孫悟空，卻不具備真正“齊天大圣”那樣的法力，是個假“美猴王”。

這促使造血干細胞研究領(lǐng)域的科學(xué)家們思考，想要賦予人工造血干細胞“起死回生”的本領(lǐng)，必須探索出造血干細胞的起源和成長歷程。但這項研究難度空前，相當(dāng)于要還原孫悟空蹦出石頭之前的故事，“不太有人敢做”。

2013年冬天，在導(dǎo)師劉兵的鼓勵下，當(dāng)時27歲的周帆決定冒這個險，把研究造血干細胞起源選為自己的博士論文課題。

“至少是前無古人，挺刺激的！”他隱隱約約覺得前方至少有九九八十一難要闖。

萬事開頭難，然后中間難，最后結(jié)尾難

萬事開頭難。

在接下來的研究中，周帆日夜與小鼠和細胞為伴。

由于基因序列與人類基因序列相近，小鼠是使用最為廣泛的實驗動物類型之一。兩年多的研究，周帆使用了1000多只小鼠。

但直到實驗小鼠用了700多只，他們才真正找到了捕捉嬰兒時期造血干細胞（造血干細胞前體）的法門——一種用于識別造血干細胞前體的標(biāo)記——CD201。

確切地說，這種標(biāo)記是他們逐個篩選和嘗試出來的。測試一種標(biāo)記平均需要將近8個月，CD201是4個備選標(biāo)記中最后的希望。

深夜，周帆和導(dǎo)師劉兵在會議室“對峙”起來。“有時候他認(rèn)為有些實驗應(yīng)該做，我認(rèn)為不應(yīng)該做。”“不過90%的情況還是我導(dǎo)師對了。”

劉兵比周帆大十幾歲。這幾年每年春節(jié)，周帆都會在回家的火車上給劉兵寫一封“長長的郵件”，總結(jié)工作之余，他從不羞于表達信服和感激。劉兵同樣也會給他回一封“長長的郵件”。

萬事開頭難，然后中間難。

周帆終于可以運用CD201標(biāo)記，從20多萬個主動脈——性腺——中腎區(qū)細胞中精準(zhǔn)捕獲僅有的20個左右的造血干細胞前體。隨后，他和搭檔李顯龍又開始了測繪其造血干細胞發(fā)育過程中分子表達圖譜的征程。

李顯龍今年28歲，是北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物動態(tài)光學(xué)成像中心湯富酬研究組的博士。他和周帆搭檔，負(fù)責(zé)對周帆送來的單個造血干細胞前體樣品進行深度分子表達譜分析。

李顯龍印象中，周帆前后送來過50批左右的樣品。

如果不堵車的話，從軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院打車到北京大學(xué)需要將近40分鐘，而細胞樣品離開小鼠的身體之后活性會迅速降低，甚至死掉。周帆每次都是快完成樣品篩選之前就通知李顯龍，李顯龍就提前調(diào)好試劑等待樣品。

如果堵車的話，周帆就舉著盛有細胞試管的冰盒，心急如焚。

“他送來的樣品肯定靠譜。” 李顯龍相信周帆做事負(fù)責(zé)。

“樣品交到他手上我就特別放心。” 周帆覺得和李顯龍志同道合，彼此信任。

他們都對自己的科研生活充滿激情。“一般他顧不上吃午飯，我顧不上吃晚飯。”李顯龍告訴中國青年報·中青在線記者。

周帆的弟弟周多來找他吃午飯，總見他手上拿著一個計時器。“我記得好幾次我哥都一邊吃飯一邊看倒計時，吃不了幾口就跑回實驗室了”。

通常，周帆需要連續(xù)十幾個小時守護著他千挑萬選的細胞，“相當(dāng)于從早上8點到晚上10點一直在高速公路上開車”，一刻都不敢松懈。

萬事開頭難，然后中間難，最后結(jié)尾難。

2015年秋天，周帆和隊友們完成單細胞水平的造血干細胞前體捕捉和分子表達譜揭示。他們信心滿滿地把這一科研成果的稿件提交給《自然》雜志，期望能獲得國際學(xué)術(shù)權(quán)威的認(rèn)可。

《自然》雜志的編輯反饋非常積極。但隨后，周帆迎來了3位學(xué)術(shù)評論員暴風(fēng)驟雨般的修改意見，甚至是質(zhì)疑。

“有一位評論員認(rèn)為我們的研究描述性太強，沒有探討機制，沒有證明這項研究的可靠性。”這是眾多問題中最令周帆抓狂的，幾乎是對整個研究的邏輯提出了挑戰(zhàn)。

“換句話說，我們光繪制出造血干細胞前體的基因藏寶圖還不夠，必須親自挖出一個寶貝來證明這個藏寶圖的實用性。”周帆解釋說。

2016年春節(jié)，周帆是在實驗室里和小鼠一起過的。他看了看窗外五顏六色的煙花，低頭把小鼠圍在小籠子里，割破它的尾巴取了一滴血，繼續(xù)做實驗。

為了親自挖出一個寶藏，周帆所在的劉兵課題組又找到了另外一個搭檔，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）袁衛(wèi)平研究組。

袁衛(wèi)平研究組積累了多年臨床研究經(jīng)驗，結(jié)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院劉兵課題組和北京大學(xué)湯富酬課題組的研究成果，迅速發(fā)掘出了造血干細胞在起源階段具有關(guān)鍵調(diào)控作用的mTOR信號通路。這意味著，他們依照藏寶圖挖出了一個寶藏。

6個多月改了6稿，文字從6000字壓縮至3000字，圖表從18頁壓縮到6頁。這個過程中，周帆還熟練掌握了制圖軟件adobe photoshop和 adobe illustrator， 對編輯圖形的配色探索出一番心得。

2016年3月12日，這3個團隊合著的《單細胞尺度追蹤造血干細胞起源》一文被《自然》雜志正式接收。

“我早上收到他們發(fā)來的短信一下子就從床上坐起來了！立刻打電話告訴我導(dǎo)師！他在那邊已經(jīng)樂得不行了，跟我說‘行行行了，我不能說話了，讓我先緩緩’。”

歷經(jīng)九九八十一難，周帆和隊友們終于為人為制造可用造血干細胞提供了一個清晰的藍本，為全世界掙扎于惡性血液病中的人，送上了一份生命的禮物。

“成為一個更好的人”

隨后，周帆把這個好消息分享給了幾位曾經(jīng)鼓勵過他的外國學(xué)者。

南希·斯佩克博士是位和藹可親的科學(xué)家，這位細胞與發(fā)育生物學(xué)泰斗告訴周帆，當(dāng)她看到中國團隊在《自然》雜志上發(fā)表的論文時，自己也正準(zhǔn)備著手進行類似的研究。

“沒想到你們已經(jīng)成功了。”南希真誠地為周帆高興，她在郵件里打趣說，“感謝你把我從煎熬中解救出來，我正好不知道這個課題該如何進展下去了。”

除了南希，周帆還得到了美國羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心吉姆·帕里斯教授和美國Stowers醫(yī)學(xué)研究中心李凌衡研究員等國際學(xué)術(shù)“大牛”的祝賀。周帆記得：“每次跟李凌衡教授聊天，他總把耳朵湊到你跟前來聽你講話。”

無論是學(xué)識還是涵養(yǎng)，周帆都希望能夠成為像南希·斯佩克、吉姆·帕里斯和李凌衡教授那樣的人。“你看見他們，就會想變成他們那樣的人”。

“我有時候比較急躁，對學(xué)弟學(xué)妹的問題不夠耐心，像‘這么簡單的事你怎么記不住’這種話就不應(yīng)該說。”在這幾年的研究中，周帆一直在改進自己做事的方法。

他試圖在方方面面都“成為一個更好的人”。

    接受中國青年報·中青在線記者采訪時，周帆經(jīng)常會吐出幾句英語，不難從他地道的英式發(fā)音中聽出自信的感覺。很多人都好奇，一個生長于農(nóng)村又從未留過學(xué)的人，怎么可以把英語說得那么流利？ 

許多年前，周帆所在的村子里來了一個義務(wù)教英語的大學(xué)生。周帆和幾個孩子全憑自愿，每天跟著這個大學(xué)生免費學(xué)英語。頭頂一臺老吊扇吱呀呀地轉(zhuǎn)，伴著窗外無休無止的蟬鳴……如今他能夠?qū)W習(xí)國際前沿的科研知識，很大程度上也得益于這個鄉(xiāng)村教師送給他的有關(guān)英語的“美好回憶”。

周帆一直覺得自己很幸運，他的成長過程中得到過許多類似的“禮物”，讓他獲得了各種各樣的“能力”。對于這些，他一直心存感恩。

在他看來，《單細胞尺度追蹤造血干細胞起源》這份“禮物”可能會拯救許多人的生命，而他一直追尋的各種“能力”，或許會在不知不覺中改變自己和周圍人的命運。

張茜